アポトーシスをさらおう

Autoradiographic study of cell migration
during histogenesis of cerebral cortex in the mouse.
Angevine JB Jr, Sidman RL.
Nature. 1961 Nov 25;192:766-8.

大脳の新皮質は6層に、旧皮質は3層に成っているのは
解剖、組織の教科書でよく見られる。
ＡＰＣanaphase-promoting-complexがCDC20やCDH1と協同して
脳皮質のネットワーク形成に影響することの予備知識として
皮質の階層構成について勉強する。
1961年のこの論文はその出発点にある。
胎児マウスの11日、13日、15日、17日にラベルしたサイミジン
を注射し1時間後の解剖して脳切片のアオートラジオグラフを
調べる。11日には脳室周囲の細胞が染まる。しだいに染まる
細胞が上昇し、最終的に上層に移動する。
皮質の細胞層は脳室周囲に発生し上昇して軟膜下に達する。
論文の実例が明解。

１月１６日の朝刊に載っているセンター試験生物の問題に
神経伝達物質の産生、軸索輸送、毒素によるシナプスブロックが
出ていて難しい。
コーネル大学のブログに
「Where are neurotransmitters synthesized,packaged,and transported?」
というタイトルであって絵も素晴らしい。
検索が出にくくて
「cornell university biog PACKAGING NEUROTRANSMITTERS」で出ました。

Tetanus and botulinum-B neurotoxins block neurotransmitter release
by proteolytic cleavage of synaptobrevin.
Schiavo G, Montecucco C.
Nature. 1992 Oct 29;359(6398):832-5.

高校の生物の授業に最先端の進歩が入るのが速い。
領域が広いから先生方も大変だろう。

Diabetes, defective pancreatic morphogenesis,
and abnormal enteroendocrine differentiation
in BETA2/neuroD-deficient mice.
Naya FJ, Huang HP, Qiu Y, Mutoh H, DeMayo FJ, Leiter AB, Tsai MJ.
Genes Dev. 1997 Sep 15;11(18):2323-34.
動物のＤＮＡは一生同じであるが、その時期、体の部位によって
読み込まれる情報は異なる。プロモーター、エンハンサーに
転写因子transcription factorが協働する。転写因子は構造として
ホメオドメイン、zinc フィンガー、ロイシンジッパーなどと共に、
helix-loop-helixがある。二つのらせん構造をループが結ぶ。（ＨＬＨ）
ＨＬＨ構造を目印に、遺伝子発現が研究され、小脳、膵臓に発現する
BETA2/NeuroDが発見された。同一の遺伝子が発達分化の時期により
異なる機能を持つこともある。
BETA2/NeuroDのホモ欠損（−、−）は出産４，５日で糖尿病で死亡。
E17.5, P0,P2の組織を検査した。E17.5のＥはembrio（胎生）日数。
Ｐは分娩後日数。膵のacinar exocrine cellの発育は悪く、インスリン
産生の欠乏。コレチストキニン産生のenteroendocrine cellの
発育も悪い。出産直後では正常群と比べて脳の発育は差がでない。
理解が難しいのは、糖尿病なのであるが、インスリン補給で
救命できない。グルカゴン産生能はあり、これが抵抗するらしい。
これも解からないのは、細胞のpolarityがabnormalでislet
構造が作れないという。ヘテロ（＋、−）は低下を示す。
Mody糖尿病６型がこの異常らしいが、日本にはいないらしい。

1,
Tag team action at the synapse.
Carr CM, Munson M.
EMBO Rep. 2007 Sep;8(9):834-8.
2,
[Molecular mechanisms of SNARE-mediated synaptic vesicle exocytosis].
SNARE蛋白質が媒介するシナプスエキソサイトーシスの分子メカニズム
Takamori S.
Tanpakushitsu Kakusan Koso. 2008 Dec;53(16 Suppl):2078-83.

神経軸索を電気的に伝えられ、その終末で小胞に蓄えられた物質が
次の細胞へ伝えられる。その時、シナプス前細胞の細胞膜のSNARE
という物質とシナプス後膜にあるSNAREが融合する。
前細胞のシナプス膜とV-SNARE(vesicle)と後細胞の膜とT-SNARE
(target)の融合した状態から、ターミネーターが壁を通り抜ける
ように小胞が通過する。
SNAREはSynaptobrevin/VAMP,Syntaxin,SNAP-25などで
出来ている。
前細胞端末ではカルシュウムの放出から小胞の放出に繋がって
いくが、その時にSynaptotagminという物質が促進的に
Complexinという物質が抑制的に関与するらしい。
このComplexinがＡＰＣと関係するという報告がBonniの
グループから出ている。
これ等はRothmanが１９９０年ごろ述べた
「膜融合のSNRE仮説」というものだがほぼ認められている。
彼はゴルジ装置の小胞排出にN-etylmaleimideという物質の
発見から始まったが、有機溶媒のようなものだろう。

NeuroD is required for differentiation of the granule cells
in the cerebellum and hippocampus.
Miyata T, Maeda T, Lee JE.
Genes Dev. 1999 Jul 1;13(13):1647-52.

NeuroDは１９９５年にLee JEによって発見され、ショウジョウバエの
胚細胞をhelix-loop-helix蛋白により神経細胞に分化させる
transcription factorで、その後内分泌系の関与も発見され
NeuroD/BETA2の名で遺伝性の糖尿病領域でも注目されている物質である。
NeuroD欠損マウスNeuroD-は糖尿病で生き延びられない。
NeuroD-に、インスリンプロモーターをtransgenicすると、
糖尿病死を免れられる。NeuroD-/Tg。これを観察した。
生後３０日観察。外観は正常だがやや小さく、よく転ぶ。
大脳は変化が目立たないが、小脳は後部が小さく、
granular cellの分化が特に後部で起こらない。
大脳海馬で、アンモン角は保たれるが、歯状核ＤＧの形成が
起こらない。

Expression of the CDH1-associated form of the anaphase-promoting complex
in postmitotic neurons.
Gieffers C, Peters BH, Kramer ER, Dotti CG, Peters JM.
Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 Sep 28;96(20):11317-22.
ハーバードのKonishi,BonniグループがCDH1-APCの軸索伸長作用の
論文が２００４年。ヨーロッパでPetersのグループが脳の
神経細胞核がCDH1-APCで染まることを見つけている。
Petersは細胞周期が専門でBonniは神経化学が専門で
関心の対象が違っていたようだ。

A centrosomal Cdc20-APC pathway controls dendrite morphogenesis
in postmitotic neurons.
Kim AH, Puram SV, Bilimoria PM, Ikeuchi Y, Bonni A.
Cell. 2009 Jan 23;136(2):322-36.
浜松医大に行った小西先生の2004年の論文はCdh1-APCが軸索の成長を
調節するというものだったが、こちらは同じようなＲＮＡ干渉で
Cdc20-APCを抑制すると、dendriteの成長が抑制されるという結果だった。
ただしこの論文はその前後の段階の反応について調べている。
HDAC6はヒストンのdeacetylaseで中心体にありCdc20-APCを調節
している。
HDAC6がCdc20のポリユビキチン化によりCdc20-APCを調節して
dendriteの成長に影響しているそうだ。
内容が詰め込み過ぎていてこの論文だけで理解できる訳がない。

田辺靖一の１,ＤＮＡの断片化,備忘録１,テロメア,雑談,ブレナー自伝,ホロヴィッツ,CED3とＩＣＥ,カスパーゼ,Kerr,
Canale-Smith,線虫の細胞死遺伝子ＣＥＤ,DNase,TNF1,TNFとFas,偉大なる王,
Bcl-2,ミトコンドリアの透過性,p53,Bert Vogelstein,サイクリンとＣＤＫ,p21,retinoblastoma,細胞成分の分離,
細胞成分の分離,アデノウイルス,ＲＢは難しい,p107,p130の発見,E2F,ポケット　ドメイン,NFκB
,Toll-like-receptor,雑談,ミトコンドリアが進化を決めた,NF-κBの２,雑談２,NF-κBの３,mycの１,mycの２,mycの３

Prevention of HIV-1 infection with early antiretroviral therapy.
Cohen MS, Fleming TR;et al HPTN 052 Study Team.
N Engl J Med. 2011 Aug 11;365(6):493-505.

これが２０１１年の最も価値ある研究業績１０の一位である。
発表当時、私はこれを見たがそのまま素通りしていた。
一方がＨＩＶ陽性、一方が陰性のカップル１７６３組を
すぐ治療開始のグループearly therapyと、CD4が低下して
から治療開始delay therapyのグループに分け約５年フォロー。
陰性のパートナーの３９名のが陽転。この中の２８名が
パートナーとウイルス型が同じ。他は除外。
２８名中、１名だけがearly therapy。
early therapyの予防効果が確立した。
ここまでが研究のポイントであるが、肺外結核病変が
late therapyに多いなどはあるが、生命予後はよく解からないが
あまり差がないようにも見える。
アフリカ、インド、タイなどの人たちは他の病気での
死亡も多いだろう。

N Engl J Med. 2011 Nov 17;365(20):1863-75.
First results of phase 3 trial of RTS,S/AS01 malaria vaccine in African children.
Agnandji ST, et al
; RTS,S Clinical Trials Partnership.
Albert Schweitzer Hospital, Lambarene, Gabon.

雑誌サイエンスの選んだ２０１１年の１０大業績の７番は
マラリアワクチンの研究開発だった。英国のグラクソ
スミスクラインと米国のＮＰＯ；ＰＡＴＨが開発したＲＴＳ，Ｓ
ワクチンをアフリカの未感染の子供に投与、発症を半減させ
効果が実証された。マラリアは感染後、肝細胞で増殖、
赤血球に侵入する。赤血球に入るとワクチンの効果が
難しくなるそうだ。それ以前に作用させようとしている。
Lancetなどは熱帯病の記事がたくさんあり、イギリスの
底力をみせつけられる。
日本のテレビのニュースが交通事故と火事ばかりやって
いるのを見ると、その差に絶句する。