アポトーシスをさらおう

細胞回転には
G1→S→G2→M→G1と続く。
G1からSに入る時に第一チェックポイント。
G2からMに入る時に第二チェックポイント。
さらにM期に濃縮した染色体が中央に並び両極に引かれる
時、紡錘体形成チェックポイントがある。
染色体長腕、短腕の狭窄部のDNA部分をセントロメアといい、
紡錘体の付着部をキネトコアと呼び、
セントロメア蛋白質（CENP)、モーター蛋白質、紡錘体チェックポイントの３部分からなる。
並んだ姉妹染色体を一時的にくっつけておくものを「コヒーシン」という。
強皮症で出てくるセントロメア抗体がこの部分の研究に役立ったそうだがまだ勉強不足です。

シャペロンとは貴族の娘などが社交界にデビューする時に指導
世話をする女性のこと。
核膜、ミトコンドリア膜などを通過する時に一種のtagがある
ことは前に書いた。インポーチン、エクスポーチンというもの
もある。高分子が大きくて通過できないとき、ほぐして通過させ
通過後再度高分子に戻す作用がシャペロンにある。この時
ATPが必要。
素人が大工仕事をする時にちょっとそこを持っててよなどと
頼むが、そういう仕事をするらしい。大型物質用、小型用など
HSP60,HSP70などとあるらしい。この膜通過は細胞膜は含まれない。
それらはエンドサイトーシス、エクソサイトーシスという別の機構。
蛋白合成はアミノ酸が決まると一次構造、二次構造は自然に決まる
らしいが、さらなる高次構造を作る時は手助けが必要らしい。
その時もシャペロンという言葉を使うようで、定義にはアイマイさ
があるようだ。

糖尿病のコントロール評価にヘモグロビンA1c　が使われてきたが
A1Cに変わるそうだ。臨床的な意味の変化より世界の流れに
流されたようだ。我々一般は正常値の変化くらいに考えてよい
のだろう。その説明の中では専門家が日本のいつものように
得意になって略号を使っていて、解説の意味をなしていない。
略号の研究をしよう。
JDS;Japan Diabetes Society
NGSP;national glycohemoglobin standardization program
IFCC;international federation of clinical chemistry and laboratory
ADA;American Diadetes Association
EASD;European Association for the Study of Diabetes
IDF;The International Diabetes Federation

Cancer-susceptibility genes. Gatekeepers and caretakers.
Kinzler KW, Vogelstein B.
Nature. 1997 Apr 24;386(6627):761, 763
ページ数が変なのは中間が広告のため。
遺伝子異常と発癌の仕組みに関する代表的な重要論文の一つだが
難しい。
gatekeeperというのは、門番のことだろう。
caretakerというのが、管理人や介護者の意味がある。日本人
には解からない英語だ。mansionのイメージが違う。
具体的な「gatekeeper」としては、Retinoblastoma,von Hippel
Lindau,Neurofibromatosis type1,Adenomatous poliposis coli
などで、tumorのinitiationに関係する。
「caretaker」としては
(xeroderma pigmentosum);nucleotide-excision-repair gene
(hereditary nonpoliposis colorectal cancer);mismatch-repair
gene
(ataxia telangiectasia);ATM gene
BRCA1,BRCA2があり、DNA損傷修復機能の障害のようだ。
損傷した遺伝子つまり癌を慈しみ育てる介護の意味より
家の傷みを修理しながら維持する管理人のほうが正しいように
思うがどうだろう。

Vaccination against HPV-16 Oncoproteins for Vulvar Intraepithelial Neoplasia.
Kenter GG, et al
N Engl J Med. 2009 Nov 5;361(19):1838-47.

HPV-16のE6とE7に対するワクチンをつくり、
intraepithelial neoplasia,grade3の20人に投与。
1例は何故か脱落。12人は改善。内5人はCRでウイルスも
いなくなった。
局所にリンパ球の反応がつよい。

インクレチンに作用する新しい糖尿病薬Sitagliptinの使用後
88人の急性膵炎がみられ内2名は重症らしい。
ttp://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm183800.htm

BRCAに最も関係する癌はもちろん乳癌ですが、前回肺癌などと
書き間違い申し訳ございません。訂正しておきました。
BRCAの遺伝子が変異した時、情報転換translationがミスセンス
やナンセンスになってBRCA欠損になる。欠損すると癌になりやすく
なるので、癌抑制遺伝子だろうと想像ついたがその機構は現在でも
明快にはなっていない。胎生期よりBRCAが欠損すると生存できない
ので癌抑制以外に重要な機能があるようだ。
Embryonic lethality and radiation hypersensitivity mediated
by Rad51 in mice lacking Brca2.
Sharan SK, et al
Nature. 1997 Apr 24;386(6627):804-10.
BRCA2はDNA修復蛋白であるRad51に結合する。
Rad51欠損は放射線損傷に修復機能がない。Radという名前が付いた
のもよく考えればそれらしい。これを書いていてやっと思いついた。
細菌のRad51にあたるものがRecAでrecはrecombinantの意味で
損傷した二本鎖DNAをヘリカーゼなどが修理して二本鎖を再構築
するようだ。
発癌の説明の一つ

乳癌の内１０％位は家族集積性があり蛋白BRCA1BRCA2が関係する。
ファンコーニ症候群は尿細管の病気であり、BRCAと全く関係ない。
ファンコニー貧血FAはアシュケナジー（東欧系のユダヤ人）に多い
常染色体劣勢遺伝の病気で低身長、骨異常が多く、生後しだいに
pancytopeniaから白血病を発症する。奇形などの異常も多い。
mitomicinCやcisplastinや紫外線によりDNAが損傷しやすい。
FAの原因蛋白のmutationの種類により
FANC-A,FANC-C,FANC-D,FANC-E,FANC-F,FANC-G
FANCI,FANCJ,FANCL,FANCMがあり、他にFANCBとFANCNがあり
この二つだけX染色体上にある。
FANCD1やFANCJとBRCA２が同一遺伝子であった。

nteractions with pocket proteins contribute to the
role of human papillomavirus type 16 E7
in the papillomavirus life cycle.
Collins AS, Nakahara T, Do A, Lambert PF.
J Virol. 2005 Dec;79(23):14769-80.
パピローマウイルスのE7はretinoblastoma蛋白と結合するが、
low riskに比べhigh riskタイプは１０倍も結合力が強い。
結合すると処理されやすくなり、ｐRbはE2Fと結合して
E2Fを抑制していたのが、抑制がとれ、チェックポイント１が
G1→Sに移行し発癌につながる。
頸部癌は扁平上皮癌。
正常状態においても、扁平上皮は基底部に幹細胞があり
そこで増殖し、成熟しながら上層に移行しやがて脱落する。
HPVは自身では増殖できないで、感染細胞の酵素を利用する。
母細胞が増殖する基底細胞部でしか増殖できない。
基底細胞に感染するには上皮が損傷している必要がある。
損傷の原因はhard contactなのだろう。
この研究は基底細胞でHPVの増殖→pRbの減少。
pRbが細胞の成熟に役立っているのだが、HPVの感染、
とくにhigh riskではｐRBの低下が高度だから成熟が
より障害される→未分化細胞になると言ってるようにも
思うがよく理解できないのが本当のところ。
細胞回転、細胞分化、発癌の生物学、医学の一番の
ポイントの部分だから難しいのもしょうがないか？
pocket proteinsというのは、pRb,p107,p130などの
tumor suppressor蛋白のファミリーのことだが
どうしてポケットというのか書いてない。
結合して抑制する時に、ポケットへこみに抱き込むの
でないか？

大腸菌（Escherichia coli）のR株から見つかった1番目の制限酵素
えこあーるわんEcoR�Tで２本鎖環状DNAウイルスのpapillomavirusを
切り切断点を時計状の１２時とする。２本の内の１本は相補的な
ナンセンス。
１２時から６時ごろまでが初期遺伝子領域early regionで
ウイルス増殖に関係するE1,E2,E4,E5,E6,E7の遺伝子情報がある。
これ等がE6,E7,E1,E2,E5の順に並びE5はE4に重なる。
E3がないのは意味があるのだろうが不明。E1は領域が広い。
６時から１１時あたりまで後期遺伝子領域でカプシッドを
つくるL1,L2がある。１１時から１２時あたりはURR。
upstream regulately regionと呼ばれOR複製開始地点や
promotorがある。
E1は読み込みを開始するためのヘリカーゼにより２本鎖DNAを
ほぐしてDNAを外部にさらけ出し、プライマーやDNAポリメラーゼ
を使って読み込みを開始する。
E2は転写因子としてE1を管理しているらしい。
E6,E7が癌化の中心をして重要。別記。