アポトーシスをさらおう

肝臓がん組織からiPS細胞が出来たと言う米国からの
新聞報道がありましたね。
癌抑制遺伝子ｐ５３の働きが落ちるとｐ２１が元気に
なって癌になり、ｐ２１を押さえる方法が出来たので
肝がん細胞が癌でなくなり、iPS細胞が出来るという
ようなことが新聞には書いてあった。
p21はCyclin-dependent kinase inhibitor 1A（Ｃｄｋ抑制因子）。
ｐ５３はｐ２１を刺激してＤＮＡに傷のある細胞を
Ｇ１に止め、修復するか、アポトーシスさせる。
何をどうすると癌細胞が正常のｉＰＳ細胞になるのか
理解できない。論文を待とう。

Inhibition of Poly(ADP-Ribose) Polymerese in Tumors
from BRCA Mutation Carriers
Fong et al
NEJM.vol.361,123-134　

同号、p189,Editorial
synthetic Lethality -A New Direction
in cancer-Drug Development

この論文は私には全く理解出来ないが、とてつもないものだ
と言うことは解かる。
論文の中心は新しい抗腫瘍薬のフェイズ１の報告。
遺伝子が変異していると乳癌、卵巣癌、前立腺癌を多発する
ＢＲＣＡ１，２の家系で遺伝子検査を拒否した人達。
見付かると高率に乳癌になるので手術になる。
拒否したが勿論心配なので、この薬の治験に参加して
副作用、投与量を調べて副作用は軽く使用出来そうと
いう結果。それが中心だが進行癌にも投与していて有効な
人もいたという。問題は作用機序で本文では解からない。
editorialで解説。
癌抑制遺伝子が働かない人をどう治療するか？

ＢＲＣＡ（breast cancer)1と２。
ＤＮＡが損傷すると、ＡＴＭ（ataxia telangiectasi)遺伝子
（これが糖尿病で話題にした、セリンスレオニンキナーゼ）や
チェックポイント１，２などが修復を指示しＤＮＡの一方の
情報をもとに修理したり、だめなものはアポトーシスさせたり
する。Poly(ADP-Ribose) Polymerese　略してＰＡＲＰは
base excision repair(BER)に参加しているらしい。
ＰＡＲＰのインヒビターを投与すると、正常細胞やＢＲＣＡの
抑制機能のある細胞は大丈夫だが、ＢＲＣＡの働かない細胞は
死んでしまうそうだ。

AKT2, a putative oncogene encoding a member of a subfamily
of protein-serine/threonine kinases, is amplified in human ovarian carcinomas.
Cheng JQ, et al
Proc Natl Acad Sci U S A. 1992 Oct 1;89(19):9267-71.

AKR種に自然発症する、胸腺腫の遺伝子がvーAKT。
その遺伝子がserine/threonine kinaseをコードしていた。
後の研究で成長因子がチロジンキナーゼの活性を
示したのに対し、成長を抑制し、拮抗する作用が
セリン、スレオニンキナーゼにあった。
インスリンの作用がIRS-1 からチロジンキナーゼを介し
伝わるのに、拮抗する調節作用がセリンスレオニン
キナーゼにあると注目されている。

Marc Wilkinsはオーストラリアの学者で１９９４年の卒論を
発展させ、１９９７年に
Proteomics,Proteome Research:New Frontiers in Functional Genomics
という本を書いてProteomicsという言葉を広めた。
生物学を遺伝子情報からアミノ酸だけでなく、環境情報からの調節や
生成される蛋白質の構造の重要性を強調した。
オーストラリアはこの方面の先進核の一つになっていて、
インスリン受容体の微細構造の先頭を走るＷａｒｄグループもそれだ。
オーストラリアの科学に注目しよう。
医学で留学する人も増えていましたね。

Structural principles of leucine-rich repeat (LRR) proteins.
Enkhbayar P, , Matsushima N.
Agriculture, Hokkaido University, Sapporo, Hokkaido, Japan.
Proteins. 2004 Feb 15;54(3):394-403.
インスリン受容体ドメインの一番と３番はleucine rich domeinと
呼ばれている。
Kobeという人が、LRR leucine rich repeatという構造に注目して、
cavityのような構造の裏打ちをしていると発見しＮＩＨに引き抜
かれている。受容体のようにligandを抱き込むような構造に
利用されているようだ。北大がレビューを書いているから
Kobeさんというのは日本人かと思ったが,違うようだ。

グルカゴンはインスリンと反対に血糖上昇作用がある。
Incretinインクレチンは消化管ホルモンでインスリン分泌
刺激作用とグルカゴン分泌抑制作用がある。
「Exenatide」Amylin社とEli Lilyの週１回の皮下注射薬。
GLP-1はインクレチンと類似作用があり、この製剤は
long-actingを売り物にしていて、肥満のやせる効果も
あるという。
「Sitagliptin」シタグリプチン。Merck社の製品。
ＤＤＰ−４阻害剤。dipeptidyl peptidase-4 inhibitors
ＤＤＰ−４はＧＬＰ−１、インクレチンを破壊する酵素
だから、それを抑制する。
これ等の薬はグルカゴンと逆の働きがあろのだから、
胃の内視鏡の前処置で分泌を抑えるためにグルカゴンを
投与するが、それからも想像つくように、分泌を
増やすがたいしたことはないと言うひともいる。
何故かメトフォルミンと合剤になっている。

シグナル伝達複合体とカスケード
カスケードは滝であるがナイアガラのようでなく
小さい滝だ。西洋庭園の段階的水落としでも使われる言葉だが、
凝固因子のプロテアーゼのように、蛋白分解酵素が次々に
切っていくような場合はよいが、インスリンの細胞内伝達の
ような時はぴったりしない。チロシンキナーゼの活性が
たかまり、活性化した蛋白のシグナルが伝わっていくと
いうような、わけの解からない医学部用語で教えられていく。
強いマイナス荷電のある燐酸がつけられることにより、
蛋白全体の電位バランスが変わり、構造に変化が起き、結果と
して次のステップの蛋白の結合部位が露出していき、
蛋白複合体を形成していくようだ。
こういう方面の理論的解説を有機化学者が書いた文献を
探したい。

Triple-Reassortant Swine Influenza A (H1) in Humans
in the United States, 2005ー2009
NEJM,vol.360.No25,June 18,2009
患者さんがよく勉強しているから追い付こう。
インフルエンザ、ゲノム８分節
１、ＰＢ２
２、ＰＢ１
３、ＰＡ　　１，２，３はＲＮＡポリメラーゼ
４、ＨＡ　　赤血球凝集素、　１５種、Ｈで表す。
５、ＮＰ　　核蛋白質
６、ＮＡ　　ノイラミニラーゼ、９種、Ｎで表す。
７、Ｍ１，
　　Ｍ２，　膜蛋白質
８、ＮＳ１，
　　ＮＳ２，非構造蛋白
アメリカで死んだのは２２ヶ月の先天性ＭＧ，と３３歳の妊婦。
ＨＡ，ＮＰ，ＮＡ，Ｍ，ＮＳはブタ型。
ＰＢ２とＰＡはトリ型。
ＰＢ１はヒト型。

インスリン受容体ＩＲのドメイン構造
ＩＲはα２β２のヘテロ４量体。
初期の文献にα１β１が主というのがあったが変更された。
α鎖は細胞外、β鎖は一部細胞外、膜を貫通して中心部は
細胞内。
α鎖は
Ｌ１， 誤りlarge domain 1→largeという文献は確かにあるのだ　　　　　　が、a leucine-rich repeat domainというのがあり、
大きいわけでもないので、こちらが正しそう。
ＣＲ， cystein rich domain
Ｌ２， 誤りlarge domain 2→a second leucine-rich
repeat domain
Ｆｎ�V１， fibronectin type �V domain
Ｆｎ�V２，
ＩＤ　　　 insert
Ｆｎ�V３
から成る。
ベータ鎖は
Ｉｎｓ，　
Ｆｎ１，
Ｆｎ２，
ＴＭ，　　transmembrane domain 貫通部位
ＪＭ， juxtamenbrane domain
ＴＫ， tyrosine kinase catalytic domain
ＣＴ， C-terminal domain
から成る。
α鎖とα鎖同士はＩＤで、β鎖とβ鎖はＦｎ１とＦｎ２の位置で
Ｓ−Ｓ結合で繋がる。
インスリンが相互のＬ１とＬ２に交差するように２分子結合する
という説がある。

Processing of p60v-src to its myristylated membrane-bound form.
E A Garber, F R Cross, and H Hanafusa
Mol Cell Biol. 1985 October; 5(10): 27812788.

花房研究室の報告ですね。
srcウイルスのＮターミナル２番目のグリシンはミリスチル酸の
ひもがついているが、それがないとウイルスが膜を通過できない
そうだ。レトロウイルスはみんなそうなのだろう