2010年10月28日

ribozyme;リボザイム(改)

癌の理解のためにgrowth factorの理解が必要で
growth factorの理解のためにインスリンの作用の
理解が必要で、その作用の理解のためにAMPKの
理解が必要で、AMPKの理解のためにmTORの理解が
必要でその理解のために、dominant negative
mutationの理解が必要でその代表例がマルファンだ。
dominant negativeというのはアイマイな泥沼で
足を入れないほうがよさそう。

Marfan syndrome caused by a recurrent de novo missense mutation
in the fibrillin gene.

Dietz HC, et al.
Nature. 1991 Jul 25;352(6333):337-9.
fibrillinの変異が相同染色体にミスセンスとして働くという。

Delivery of a hammerhead ribozyme specifically down-regulates
the production of fibrillin-1 by cultured dermal fibroblasts.

Kilpatrick MW, et al
Hum Mol Genet. 1996 Dec;5(12):1939-44.
ミスセンスとはどう作用するか考えると、リボザイムという
ものが、相同染色体を妨害するらしい。「ribozyme」とは何だ?
イントロンというのは転写されるが、最終的にはsplicingされて
処理されてしまうものと、思われていたがその後、そのRNAが
nuclear factorとして転写の調節に関与したり、驚くべき
ことに、酵素機能を持つものがあるとわかって来た。
それが、RNA+Zyme=ribozymeであり
1989年のCechとAltmanのノーベル化学賞となる。
これは大間違いですいません。
ribozymeが切るのは相同染色体でなくて、2本鎖RNAの
一方の向かい合った、相補染色体でした。知識の仕込み中
なので、先走りしました。反省。

posted by ヘフティー at 23:50| Comment(0) | 日記 | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする

2010年10月17日

優性、劣性の仕組み

Nature. 2010 Aug 19;466(7309):983-6.

Trans-acting small RNA determines dominance relationships
in Brassica self-incompatibility.
Tarutani Y, Takayama S et al

Graduate School of Biological Sciences,
Nara Institute of Science and Technology

Comment in:
Nat Rev Genet. 2010 Oct;11(10):670-1.
Nature. 2010 Aug 19;466(7309):926-8.

遺伝の優性劣性とは何かについての最新論文。一般紙にも
取り上げられていた。
劣性側の遺伝子のpromoterをtransに作用するsmall RNAが
methylationしてしまうようだ。
posted by ヘフティー at 15:54| Comment(0) | 日記 | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする

2010年10月16日

Marfanとdominant negative

Recent progress in genetics of Marfan syndrome and
Marfan-associated disorders.
Mizuguchi T, Matsumoto N.
J Hum Genet. 2007;52(1):1-12.

Marfan syndrome(MFS)は細胞外マトリックスの素材である
fibrillin-1,FBN1のmutationで起きる。
この異常蛋白は「dominant negative,DN」として作用する。
dominant negativeとは変異によって出来た異常蛋白質が
もともと存在する対立遺伝子のwild-type alleleをも
抑制してしまう事と私は現在のところ理解しているが
自信はない。DNを理解しようと調べていたらマルファンが
出てきたわけです。
もっとも最近ではfibrillinの異常にtransforming growth
factor betaβが絡んできて、その受容体TGFB1,TGFB2,
FBN1,FBN2がからんで複雑怪奇になってるようです。
MFSも1型、2型さらにLoeys-Dietz syndromeその他と
あり研究が進展しているようです。
動脈瘤や心弁膜症、systemic sclerosisなどに発展
しそうです。
posted by ヘフティー at 23:56| Comment(0) | 日記 | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする

2010年10月15日

痛みとnerve growth factor

Tanezumab for the Treatment of Pain from Osteoarthritis
of the Knee

N. E. Lane and Others
N Engl J Med 2010; 363:1521-1531October 14, 2010

editorial
p.1572
Nerbe Growth Factor and Pain
末梢神経の痛みにnerve growth factorが関係すると
言われていた。TenezumabはNGFのtropomyosin-related
kinase Aに対するIgG2 monoclonal 抗体。
試験では有効性が認められ、副作用は軽かった。
editorialで関節症の痛みは障害部位の防御でもあるので、
痛みを無くするのは危険でもあると言う。
posted by ヘフティー at 18:45| Comment(0) | 日記 | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする

2010年10月11日

AMPK,IL6,脂質代謝、炎症、癌、心筋梗塞

AMP-activated protein kinase inhibits IL-6-stimulated inflammatory response
in human liver cells by suppressing phosphorylation of signal transducer
and activator of transcription 3 (STAT3).
Nerstedt A, Johansson A, Andersson CX, Cansby E, Smith U, Mahlapuu M.
Diabetologia. 2010 Nov;53(11):2406-16
インターロイキン6というのは炎症性のサイトカインだが
AICARはAMPKのagonist類似物質である。
AICARやメトフォルミンはIL6の炎症反応を抑えるが
STAT3などの活性化物質の燐酸化を抑制してである。そうだ。
IL6のリガンドが膜の受容体に結合しその情報を細胞質から核に
伝えるのがSTATである。

何を言ってるのか解からないが、この文献を取り上げたのは、
肝細胞の脂肪化、炎症、繊維化にIL6が関係し、さらにそれが癌化に繋がる
ことに関係しそうなこと。
IIL6は炎症CRPに関係し、心筋梗塞の炎症と脂質代謝を結びつける
ことに繋がりそうと考えたためです。続きを読む
posted by ヘフティー at 00:44| Comment(0) | 日記 | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする

2010年10月05日

レプチンとAMPK

Leptin stimulates fatty-acid oxidation
by activating AMP-activated protein kinase.
Minokoshi Y, Kahn BB.
Nature. 2002 Jan 17;415(6869):339-43.

レプチンを視床下部に注入後、足のヒラメ筋のAMPKを
測定;6時間にわたり上昇がみられた。
IVでは直後に上昇し急低下、その後じょじょに6時間
上昇。
直後の上昇はダイレクトに、その後の上昇は視床下部を
介してと考えた。薬剤で交感神経をブロックしておくと
反応がない。
ACCはacetyl coenzyme A carboxylase。
AMPKはACCを燐酸化する。燐酸化されると、ACCの活性は
低下することはわかっていた。
レプチンの視床下部注入でヒラメ筋のACC活性は低下した。
論文は以上。

問題点が私には基礎的な生化学の最重要部分の知識が無い
ために理解できない。
低栄養状態ではTCAサイクルがよく廻らないから、ATPが
不足する。つまりAMPが増える。AMPKが活性化して、脂肪
合成から、脂肪酸分解の方向にもっていく仕組みのはなし
にも思える。低栄養を補うのに食欲を出す話のようです。
acetyl-coAをACCがmaronyl-coAにかえる酵素で、
maronyl-coAが脂肪合成のもとになるので、AMPKがそれを
妨害するというような話なんだろうか?
posted by ヘフティー at 15:27| Comment(0) | 日記 | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする

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