2011年11月28日

mitosisの初歩

mitosisの初歩
G2→Mにまだまだ問題があるが、mitosisを少しやってから
再度調べたい。
mitosisの文献を読む最初の課題は段階の言葉である。
調べてもすぐ忘れる。言葉の意味をよく調べる。
prophase,metaphase,anaphase,telophase,interphaseとある。
interphaseはmitosis段階以外の総てで、G1,S,G2を含む。
metaphaseは染色体が中央に並ぶ時期だが、metaとは何か?
辞書には色々な意味がかいてあるがchange,amongが基本の
ようだ。ここの意味ではamong「中間」をとりたい。
高校化学教科書のベンゼン核でオルト、メタ、パラというのを
やる。パラは反対側で、metaは中間の意味だ。中間に並ぶ時期。
anaは離れるの意味。analyzeは分解して調べること。
中間にならんだ染色体が離れていく過程の時期。
telo=telで離れただが、telomereとtelophaseは両端にある。
この感覚に差があるのかは解からない。

活性化したCyclinB-Cdk1によりG2→M移行が起き、並んだ
染色体が左右に引かれM期が終わりの移行していく段階で
CyclinBがユビキチン化されて分解されて行くように、
M期の複雑な進行が次に移行するには常に、役目の終わった
物質を処理していく仕組みがあるようだ。
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2011年11月20日

G2→Mの整理のための下書き G2→Mの整理のための下書き

G2→Mの整理のための下書き
CDK1にcyclin B が付くとCAK(CDK-activating kinase)により
161番目のスレオニンがりん酸化される。
次に、Wee1により、Y15が、Myt1によりT14とY15がりん酸化される。
T14,Y15がりん酸化されると、G2→Mの進行が阻止される。
転写が終了していなかったり、転写ミスがあるとき、分裂を
阻止する仕組みである。
Wee1,Myt1の作用する段階でCDK1-cyclinB complexは細胞質から
核に移行するらしい。mitosisの初期に核膜の消失があるから
それに関係するかもしれない。後述。
転写が完了し移行準備が整うと、phosphataseであるCdc25に
よって、T14,Y15が除かれるとATP結合部位が現れ分裂が
開始される。
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2011年11月14日

CDK1=cdc22のT14,Y15のりん酸化の意味

1,
Mutations of p34cdc2 phosphorylation sites induce premature mitotic events in HeLa cells
: evidence for a double block to p34cdc2 kinase activation in vertebrates.
Krek W, Nigg EA.
EMBO J. 1991 Nov;10(11):3331-41.

2.
Differential phosphorylation of vertebrate p34cdc2 kinase
at the G1/S and G2/M transitions of the cell cycle
: identification of major phosphorylation sites.
Krek W, Nigg EA.
EMBO J. 1991 Feb;10(2):305-16.

1,
細胞回転のS期になると、T14,Y15,T161,S277が燐酸化される。
G2期になると、S277,T161はほぼ脱燐酸化され、T14,Y15だけに
なる。
T14,Y15はATP-binding siteにあり麟酸化はATP結合を阻止している。
これがはずされると、M期に入る。
2、
T14,Y15の部位が変異した動物を作った。
S期にDNA転写が終わらないうちに、check pointが働かないので
分裂期に入ってしまう。
M期に入ったことをHistone H1 kinaseを測って調べている
のだが、その意味はまだ未確認。
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2011年11月02日

Cdc25によるG2→Mの制御

ole for the PP2A/B56delta phosphatase in regulating 14-3-3 release
from Cdc25 to control mitosis.
Margolis SS, Kornbluth S.et al
Cell. 2006 Nov 17;127(4):759-73.

cell cycleのG2→Mの進行はCdc2/CyclinBが活性化すると移行するが
Cdc25が活性化されないと進行しない。
Cdc25の287番目のセリンが燐酸化され、更に14-3-3が付くとCdc25は
非活性型になる。
蛋白に燐酸を付け活性化するキナーゼは多くの基質毎に沢山ある。
それに対して、燐酸を取り除くphosphataseは種類が少ない。
補助する蛋白が基質を指定したりする。
この場合のphosphataseはPP2Aで,PPはprotein phosphataseで
B56deltaという蛋白がくっ付いて、協同ではたらく。
この論文はその時にkeratinが必要だと言っているのだが、
まだ追試確認の論文がない。

この論文は287番目のセリンの燐酸化の役目について述べて
いるのだが、他に14番目のスレオニンと15番目のチロジンの
燐酸化も大事な問題であるが、それとの関係が私には
未解明な問題。続きを読む
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2011年10月26日

柳田充弘先生が文化勲章を受章

柳田充弘先生が文化勲章を受章された。
染色体分配・伝達制御機構で検索して先生のPDFをお読みください。
このブログで取り上げているG2→M期の問題からM期の染色体の
動きなど関連が深い。私がとりあげた文献の更に前にその基礎を
研究されていたことがわかる。先生でも進歩が速くて追いつくのが
大変とあり安心?した。
最近取り上げる文献は難しくて不消化で読まれる方に申し訳ない
のですが、混乱期は進歩のためにお許しください。
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2011年10月25日

混乱するG2→M

Many fingers on the mitotic trigger:
post-translational regulation of the Cdc25C phosphatase.
Hutchins JR, Clarke PR.
Cell Cycle. 2004 Jan;3(1):41-5. Review
細胞回転のG2→Mの転換はCDK1/CyclinBが係わるが、この活性化を
Cdc25が調節しているが、このCdc25を調節しているものが、
色々ある。生物学の重要部分であり、癌増殖、多くの抗がん剤が
この部分で開発中であるが、同じ機構が認知症に関係してくる。
CAMP→PKA(protein kinase A)→
Ca++→CamKU(calmodulin-dependant protein kinase U)→
C-TAK1(これもカルモデュリン関係のキナーゼ)→
replicating DNA→CHK1(チェックポイント)→
dsDNA ends→Chk2→
other stress signals→other kinases?
以上が燐酸を一つ付ける(主に161のチロジンか?)

これにさらに二つの燐酸を付ける14-3-3
これから二つの燐酸を取り除くPP2A
これ等の情報が、2004年の段階でこの著者は混乱し
収拾がつかなくなっている。この著者の最後の論文。
急展開している時期の論文は難しい。
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2011年10月14日

G2/Mチェックポイント

G1→S→G2→M
細胞周期エンジンがstage,phaseを進行させる。
エンジンはCDKcomplex
CDKcomplex=CDK+サイクリン
CDKはcyclin dependant kinase
ATPもCDKに結合する。
CDK complexがいつ、何に作用するかはサイクリンが決める。
CDKは各種に共通な名前。種、特有な場合は
出芽酵母の場合CDC,分裂酵母の場合cdc、ヒトの場合Cdcと表す。
cdc=cell division cycle
stageの移行にチェック機構もある。
G1→Sには、サイクリンAとCDK2
G2→Mには、サイクリンBとCDK1が関係。

G2/M チェックポイント
CDK1の活性化にT14,Y15,T161
14番目、と161番目のチロジンと15番目のスレオニンの燐酸化が重要。
CAKとはCDK-activating kinase。
CAKは161番目のチロジンを燐酸化する。
これを更に、Wee1が15番目のスレオニン、Myt1が16番目のチロジンを
燐酸化するとCDK2(ヒトではCdc2)は不活化する。
CAKはCDK1活性化酵素。
Wee1とMyt1は不活化酵素。

3つの燐酸化で不活化したCdc2から二つの麟をCdc25が取り除くと
再び活性化する。
Dephosphorylationによる活性化。
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2011年09月30日

アルツ研究の本命?Pin1を注目

Pin1に注目しよう。
Pin1というのは、propyl isomeraseで光学的異性体の
シスとトランスを変換する酵素で染色体が細胞分裂する時に
中央に並ぶ前に濃縮する、その濃縮に関係する点から
研究が始まった。それだけでも生物学的に重要なことで
あるが、活性化した蛋白質、つまり燐酸が結合した蛋白質に
結合する性質があった。
Pin1が結合するとその蛋白の処理、分解が亢進する。
アルツハイマーの原因として、燐酸化されたTauが蓄積し
paired helical filaments(PHFs)の説明になる可能性が
ある。
そうでなくとも、抗がん剤の作用機序、抗菌剤の作用機序などに
関係しそうで重要物質であることにかわりない。
勉強していきたい。
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感情と脳の部位

Curr Opin Neurobiol. 2002 Apr;12(2):169-77.
Neural systems for recognizing emotion.
Adolphs R.
Curr Opin Neurobiol. 2002 Apr;12(2):169-77.
happines,fear,anger,disgust,sadnessの表情の顔の絵を見せて
その時の脳の変化を電気生理学的に記録している。
脳のgyrusまでみているから、脳波や脳磁図ではそこまで
解からない?だろうから、開頭時に実験しているのだろうか?
文献がレビューなので細かい方法が解からない。
当然、脳のいろいろな部位が反応しているのだが、だから
どうだとも感じてしまい面白くない。
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2011年09月28日

アルツハイマーとミトコンドリア

1,
The Alzheimer's disease mitochondrial cascade hypothesis.
Swerdlow RH, Burns JM, Khan SM.
J Alzheimers Dis. 2010;20 Suppl 2:S265-79. Review.
2,
The Mitochondrial Cascade Hypothesis for Parkinson's Disease.
Cardoso SM.
Curr Pharm Des. 2011 Sep 9.
3,
Evidence for sub-haplogroup h5 of mitochondrial DNA as a risk factor for late onset Alzheimer's disease.
Santoro A, et.al
PLoS One. 2010 Aug 6;5(8):e12037.
4,
Lack of association between mtDNA haplogroups and Alzheimer's disease in Tuscany.
Mancuso M, et al
Neurol Sci. 2007 Jun;28(3):142-7.

アルツハイマーのミトコンドリアが形態的に異常だったり、mtDNAに変異があったりする。
ミトコンドリアの異常がアポトーシスの異常を起し、アルツハイマーやパーキンソンに
結びつけるアイディアがある。
neurodegenerative deseaseではよくあることという考えもある。
mtDNAのある型とアルツの発生に有位差を認める論文もあれば否定する論文もある。
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2011年09月25日

Saitohin

1,
A polymorphic gene nested within an intron of the tau gene: implications for Alzheimer's disease.
Conrad C, Vianna C, Freeman M, Davies P.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 May 28;99(11):7751-6.
2,
Saitohin, which is nested in the tau locus and confers allele-specific susceptibility
to several neurodegenerative diseases, interacts with peroxiredoxin 6.
Gao L, Tse SW, Conrad C, Andreadis A.
J Biol Chem. 2005 Nov 25;280(47):39268-72.

SaitohhinとはボストンでTauの研究者たちと協同研究していた
phDの遺伝学者でみんなに親しまれ尊敬されていたようだが
早逝されたのを惜しんで、tauに関連して発見された物質に
名付けた。わけの解からない物質で、tauのexon9とexon10の
間のイントロン9の中に存在するのだが、イントロンは消失
するのに、これだけは読み込まれる。ただ出来上がるTauの
中には存在しない。
このグループがアルツハイマーとの関係を指摘しているので
注目されているが、関係を否定する論文もいくつかあり、
宝物かもしれないし、ゴミかもしれない。
斉藤ヒンではなくて斉藤インだと思う。
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2011年09月22日

海馬とAD

1,
Place cells and place recognition maintained by direct entorhinal-hippocampal circuitry.
Brun VH, et.al
Science. 2002 Jun 21;296(5576):2243-6
2,
Distinct ensemble codes in hippocampal areas CA3 and CA1.
Leutgeb S, et.al
Science. 2004 Aug 27;305(5688):1295-8.
3,
Spatial representation in the entorhinal cortex.
Fyhn M, et.al
Science. 2004 Aug 27;305(5688):1258-64.

entorhinalから歯状体からCA3,CA1の回路に関する論文が
連続している。免疫学だった利根川進先生も脳の研究に
方向転換し、海馬の研究に参入している。この部分が
感情と記憶、学習の重要部位だと認識しての結果だろう。
まだ解明前の情報混乱期のようだ。

Nature. 2009 Jul 30;460(7255):632-6.
Presenilins are essential for regulating neurotransmitter release.
Zhang C, Shen J.
この論文があったので海馬の勉強そしたのであるが、
家族性アルツハイマーADはpresenillinの変異によってシナプスの
異常をきたすが、CA3からSchaeffer-collateralを通ってCA1の
このtrisynaptic pathwayの前と後のどちらを障害しているのか
調べたらpostsynapticだった由。
Natureの論文は有料だが、これはNIHが費用を出して無料配信を
しているので取り上げたが価値が解からない。
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2011年09月21日

Papezのサーキット

1937年のPapezは猫の海馬に狂犬病の菌を注入した。
狂犬病の菌は、神経線維にそって広がるので、脳を
周回するので、最終的に海馬に戻ってきた。
これをPapez Circuitと呼び皮質の感情コントロールの
経路と考えた。
解剖を勉強しながらこれを考えよう。
海馬をタツノオトシゴの台の付いた像のようなものと
考えると、土台はentorhinal cortex臭内皮質と呼ばれる。
臭球の後ろにあるが、臭覚は扁桃へ行くが、こちらは
行かない。こちらは、海馬の外面に白い繊維構造の
Alveus白板と呼ばれる。海馬のトサカのような構造の
Fimbria海馬采。采というのは、武田信玄などが、
突撃などの指示をだす持ち物で采配の采。
海馬を土台であっる臭内皮質の間にある接着構造を
Subiculum海馬支脚という。
海馬の情報は神経線維で出来ているFimbriaから
Fornix脳梁から乳頭体から視床の核、さらに
内包を通り、Cingulate 帯状回に入り、その中に
ある神経線維のCingulum帯状束を通り、
Parahipocampal gyrus海馬傍回に入り、
海馬に戻る。
海馬の中ではentorhinal cortexからPerforant pathway
を通り歯状回からtrisynaptic hippocampal pathwayを通る
ルートと直接Alvear pathwayから海馬采に抜けるルートが
ある。
その後の研究でそれ以外のルートも見付かっているが、
これはこれでその後も否定されていないようだ。
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2011年09月19日

海馬の繊維回路

ブレーン出版;神経科学の基礎と臨床
脳のいろいろな部位についてシンポジウムのような?
講演会をしてそれぞれを本にしている。
その中の「大脳辺縁系」9人のスピーカー。
海馬は東大薬学の池谷裕二、京大の桜井芳雄、
府立医大の河田先生の講演が有益だった。
(繊維連絡)
*求心性繊維連絡
1)大脳皮質(広範な皮質から側頭葉を経て)
  →臭内野→(貫通枝perforant pathway)
→歯状回
  伝達物質はグルタミン酸
2)中隔→脳弓→海馬
  アセチルコリンやGABA
3)脳幹から
  腹側被蓋野(ドーパミン)青斑核(ノルアドレナリン)
  縫線核(セロトニン)から脳弓を介して
*遠心性繊維;脳弓
  白坂alveusを通り、海馬采からcorpusへ
*海馬内繊維回路
1)臭内野→貫通枝→歯状回の顆粒細胞
2)歯状回の顆粒細胞の軸索である苔状繊維はCA3の錐体細胞の
  尖状樹状突起に終わる。
3)CA3の錐体細胞の軸索のSchaffer側副枝はCA1の錐体細胞の
  尖状樹状突起に終わる。
4)CA1の錐体細胞の軸索は海馬支脚へ向かう。
5)ここから臭内野へ入る。
このように海馬内繊維回路は歯状回,CA3,CA1と3回
乗り換えるからtrisynaptic hipocampal pathwayと
言うらしい。
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2011年09月18日

海馬の1

海馬について勉強しようと試みたが、進歩がないので
書きながら調べる。
海の神ポセイドンの乗り物であるhippocampusは
タツノオトシゴのような形にも見えるし、巻きかたが
アンモン貝にも見える。アンモン角の角とはよく
解からない。
(付記;ammonとはエジプトの太陽神でもあり、雄羊
の意味もあり、雄羊の角の形にも海馬が似ているらしい。
水牛の角みたいではある。
アンモニアとも何か関係あるらしい)
構造は大脳皮質の6層の外の3層だけに
なっていて、多形細胞層、錐体細胞層、分子層になって
いる。このバームクーヘンのようなものの端が巻きついて
サーフィンのパイプラインのようになる。この部分を
歯状回dentate gyrus(DG)という。口を開けたパックマンの
形で多形細胞層が歯並びのU字型になっている。
海馬の部位はDGの方からCA4,CA3,CA2,CA1の命名されている。
CAというのはcornu ammmonisアンモン角からきている。
その錐体細胞の情報のinとoutの経路pathwayだか、
circuitが重要らしいがそれが理解出来ていない。
CA1の出力繊維から、分岐が出ていてCA3につながり、
Schaffer collateralと呼ばれていてこれの理解が
当面も目標である。
言うらしい。
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2011年09月17日

医学書院「認知症」田辺、小坂の対談

医学書院;神経コレクションのシリーズ
「認知症」(臨床と病理)
レビー小体病の文献によく出てくる小坂憲司先生と田辺敬貴先生の
対談形式で症例を出して、臨床症状と解剖所見を対比している。
病気の入門と知識の整理が具体例で提示されている。
後半は珍しい症例の検討だが、かえってADなどの話のほうが
面白い。
posted by ヘフティー at 10:18| Comment(0) | 日記 | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする

2011年09月12日

CFTRと神経病理

cystic fibrosis(CF)の原因遺伝子であるCFTRの論文は
欧米雑誌にあふれている。2千人に一人も遺伝子保有者がいて
欧米人には切実な疾患であるが、日本では少ない。
CFTRのsplicingにTDP−43が関係するので、神経病理と
CFTRが関係あるだろうと、CFTRの論文をいろいろ読んだが
どうも関係無さそうなのでこの方向は中断することにしたが
足跡だけ残しておきたい。
CFTRはcAMPで活性化されるらしい。
cAMPと結合するNucleotide Binding Domeinが二つあって
NBD1とNBD2でこの内1のほうがCFにとって重要で
NBD1にある648番目のフェニルアラニンの欠損が
70%のCFの原因らしい。同様にNBD1の周辺の変異も
関係する。
CFTRはホルモンなど広くcAMP結合受容体の一種で
更に広く、ATP-binding cassete(ABC) transport superfamily
のメンバーらしい。この話はホルモンや液性因子の広大な話に
発展しそうなので、中断したしだいです。
posted by ヘフティー at 13:41| Comment(0) | 日記 | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする

2011年08月20日

Lewy 小体とシヌクレイン

alpha-Synuclein and neuronal cell death.
Cookson MR.
Mol Neurodegener. 2009 Feb 4;4:9.
synucleinはシナプス端末と核に存在するのでその名が
ついた。
Lewy 小体の中にはシヌクレンが沈着している。
シヌクレンの生理的作用は不明である。
シヌクレインのノックアウトマウスを作っても特に
異常が見られないそうだ。
スヌクレインの遺伝子配列の異常のあるものの一部は
パーキンソン病を発症する。
神経細胞に過剰にシヌクレインを存在させると、
toxicであるらしい。
posted by ヘフティー at 14:26| Comment(0) | 日記 | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする

2011年08月19日

ジストロフィーの分子治療

1, Article
Exon skipping and dystrophin restoration in patients with Duchenne muscular dystrophy
after systemic phosphorodiamidate morpholino oligomer treatment:
an open-label, phase 2, dose-escalation study.
Cirak S,
Lancet. 2011 Aug 13;378(9791):595-605.

2. Comment
Exon-skipping therapy for Duchenne muscular dystrophy.
Nakamura A, Takeda S.
Lancet. 2011 Aug 13;378(9791):546-7.

ジストロフィーでは51番目のexonの切り出しがうまくいかないために、
ジストロフィンがうまく出来ない。ジストロフィンは筋収縮を調節して
いるので作用が不足すると、筋が障害を受け、脂肪変性を起す。
切断を亢進させるオリゴマーを投与したら、ジストロフィンが増加して、
副作用も無かった。

コメントとしての2は、信州大学の中村、武田先生は我々はもう
発表してある由。
ジストロフィーの予後は心筋が大事だが、骨格筋にくらべて、
心筋の効果が弱いので改良の余地があるそうだ。
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2011年08月12日

レビー小体病とPD

1,
Dementia with Lewy bodies
Mckeith
Br J Psychiatry 2002 180:144-7 Review

2,
Diffuse typeof Lewy body disease:
progressive dementia with abundant cortical Lewy bodies
and senile changes of varying degree--a new disease?
Kosaka et al
Clin Neurpathol 1984 3(5):185-92

1996年にレビー小体病DLBのcriteriaがまとめられイギリスのボスの
Mckeithの解説が1である。読んでも痴呆を伴うパーキンソン病PD
との違いはよく解らないが治療に関しては、その頃から抗精神薬に
過敏な反応をすることは知られていたようだ。その頃からコリンエステラーゼ
インヒビターがアルツハイマーより有効だと知られている。特にアリセプトの
他に、rivasigmineの有効性がもう述べられているのに、日本の保険に
採用されたのは今年だ!!
横浜市大の小阪憲司先生がすでに1970年代からneocortexの多量の
Lewy bodiesに注目していた。
(自民党は小阪憲次で紛らわしい)
脳幹にLBの出現するPDとLBDの関係は微妙なものがあり、
私自身は両者の厳密な鑑別は不可能でないかと思っている。
posted by ヘフティー at 00:36| Comment(0) | 日記 | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする

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