2011年03月21日

タウの構造の3

1,
Cloning and sequencing of the cDNA encoding a core protein of
the paired helical filament of Alzheimer disease:
identification as the microtubule-associated protein tau.
Goedert M, Wischik CM, Crowther RA, Walker JE, Klug A.
Proc Natl Acad Sci U S A. 1988 Jun;85(11):4051-5.
アメリカグループに対抗するケンブリッジグループ。
アルツハイマーのpaired helical filamentは免疫学的手法で
タウでないかと言われていたが、アミノ酸配列でタウと確認した。
2,
Cloning and sequencing of the cDNA encoding an isoform of
microtubule-associated protein tau containing four tandem repeats:
differential expression of tau protein mRNAs in human brain.
Goedert M, Spillantini MG, Potier MC, Ulrich J, Crowther RA.
EMBO J. 1989 Feb;8(2):393-9.
タウのアミノ酸配列を調べて、C端末近くの繰り返しが、3回と言わ
れていたが、4回のものがあった。3回の2番目と3番目の間に
insertionがあった。追加部分は一つの exon構造になっていた。
この著者の文献記載は解りやすくて勉強になる。
4repeatsタウの場合、
5’塩基配列の最初の30ケは非翻訳部分。
その後に塩基ATGでメチオニンで、開始コドンここが一番。
1149番目が終始塩基のTGA.
この後に非翻訳の18塩基がつく。
開始コドンから、終始コドンまでが、open reading frameだから、
前回書いたexonとORFは関係ない。
exonはビデオやDVDの映画のチャプターのようなものだから、
全体としては切れ目はない。
次に、繰り返し3回(タイプ1)と繰り返し4回(タイプ2)の部分に
anti-mRNAをつくりその燐酸をアイソトープラベルをして、タウの発現と
成長段階や体の分布を調べた。
胎児foetal brainでは、3回のものばかりで、adult brainでは
3回、4回両方があった。脳の部位であまり変化が出ていない。
体の方も、両方あるが、肝臓には何故か3回だけだった。
アルツハイマーの脳にも、両方あった。
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2011年03月19日

タウの構造の2

1,
Tau consists of a set of proteins with
repeated C-terminal microtubule-binding domains
and variable N-terminal domains.
Himmler A, Drechsel D, Kirschner MW, Martin DW Jr.
Mol Cell Biol. 1989 Apr;9(4):1381-8.
ウシのタウの構造を調べてN-termina部分、middle部分、
C-terminal部分の3つの部分に分けられ、そのC−端
には、4回の繰り返し配列があった。
この部分がtubulineとの結合部分だった。
繰り返しが欠損で二つしかないタウも結合力があった。
アドルフ・ヒムラーという偉そうな著者。1989年
2,
Structure of the bovine tau gene:
alternatively spliced transcripts generate a protein family.
Himmler A.
Mol Cell Biol. 1989 Apr;9(4):1389-96.
同じ号に続いて。同じ著者だが何故かこちらは単独。
タウは1番から13番への13個のopen reading frameORFで
出来ている。ORFは情報ファイルのようなもの。
DNA→transcription→preM-RNA→splicing→M-RNA→translation
splicingの時に、1,2、4,5、7、9、11,12,13は
常に選択されるが、6は常にskip.
3,8,10は取捨選択される。この結果
1)3+,8+,10+
2)3+,8-,!0+
3)3+,8-,10-
4)3-,8+,10+
5)3-,8-,10+
6)3-,8-,10-
タウに6種類のisoformが存在する説明としてもっともらしいが
open reading frameとexon,intronを同じに扱っていて
良いのか悪いのか解らない。
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2011年03月18日

タウの構造の1

The primary structure and heterogeneity of tau protein from mouse brain.
Lee G, Cowan N, Kirschner M.
Science. 1988 Jan 15;239(4837):285-8.
tauの構造のブレイクスルーとなった論文で、続々と続く。
個々の論文がどの点が、どこまでの進歩なのか理解が難しい。
マウスのタウ蛋白のアミノ酸配列を調べて、そのC端末
近くに18個のアミノ酸からなる3つの繰り返し配列があった
という。1988年1月。
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2011年03月14日

FTLDの本

織田辰郎著「FTLDの診断と治療」弘文社、2010年
初版の2刷が出ているそうだか、著者の勉強不足。
池田学著「前頭葉型認知症の臨床」
専門医のための精神科臨床リュミエール、シリーズの12
2010年
こちらの方がまだ良いが、リュミエールなどと
訳のわからない言葉でごまかすのが、精神科の悪い所。
臨床と断ってあるだけに、基礎の記載は全く無い。
基礎知識が無くとも、日本の専門医にはなれるようだ。
posted by ヘフティー at 17:40| Comment(0) | 日記 | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする

2011年03月10日

FTLD

前頭葉側頭葉型痴呆
日本方言病名は認知症、世界はdementiaである。
frontotemporal dementia(FTD)は臨床症状を主体とした言い方。
frontotemporal lobe degenalaion(FTLD)は病理形態学的表現。
臨床的な3型として、
1,progressive nonfluent aphasia(PNFA)
2,Semantic dementia(SD)
3,behavioral variant(bv-FTD)
1と2は前回の記載が進行する。
かなりゆっくり進行するものもあり、最後まで痴呆にならない
ものもあるらしい。
3は性格、行動の変化、破綻で躁病と誤診しやすい。

Pick症候群としての3型では
1、(Pick球のある)Pick病
2、皮質基底核変性症(CBD)
3、認知症をともなう筋萎縮性側索硬化症(ALS-D)
ユビキチン陽性封入体を持つFTLD(FTLD-U)
などに分類されている。
臨床像、病理所見、遺伝子検査所見は一致せず混乱状態に
ある。
これを取り上げているのも、TauやTDP-43の理解にあるので
気長にやりたいと思う。
この病気の頻度のデ-タは少なく、解説もいいかげんなものが
多いが45歳から64歳の好発年令集団で、10万人あたり、15人
というのはかなり少ない。全人口で考えれば、中規模都市に
一人くらいか?家族集中があるのでさらにどうなるか・・
posted by ヘフティー at 18:44| Comment(0) | 日記 | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする

2011年03月08日

非流暢性失語

以下のものは前頭・側頭型認知症の理解の予備知識である。
超皮質性運動失語
言語自発性の低下と良好な復唱が特徴の失語。
形式的には非流暢性とされるが、運動性失語が「話せない」のに対し、
超皮質性運動失語は「話そうとしない」。
病巣としては左前頭葉の内側部(補足運動野、上前頭回)から
背外側部(中下前頭回)であるが中心前回は含まれない。

原発性進行性失語症:
非対称性の(左側で悪い)側頭葉前外側部の萎縮により言語機能が低下するが,
海馬と記憶は比較的保たれる。
ほとんどの患者は,語想起が困難である。
注意(例,数字記憶範囲)は重度に障害されうる。
多くの患者は失語症を有し,流暢性(りゅうちょう)の低下と言語理解困難がみられる
;発話の躊躇や構音障害もよくみられる。

意味性認知症(semantic dementia)は原発性進行性失語症の1タイプである。
左脳が最も侵されると,単語理解力が進行性に消失する。
発話は流暢であるが,意味を欠く
(例,対象物の特定名称ではなく,総称や関連語を使う)。
右側脳が最も侵されると,患者は進行性の失名詞(物の名前が言えない)
および相貌失認(馴染みのある顔を認識できない)を有する。
患者は位置関係を覚えておくことができない。
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2011年03月07日

神経原繊維変化

認知症の患者の神経細胞、樹状細胞内に繊維状封入体
neurofibrillary tangel(NFT)
neuropil thread(NT)
が見える。
これを電顕で見ると
paired helical filamento(PHF)断続的に膨らみを持つフィラメント。
straight filament(SF)膨らみがない。
病気が進行すると細胞がなくなり、繊維だけに。
ghost tangle

Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes.
Braak H, Braak E.
Acta Neuropathol. 1991;82(4):239-59. Review.
6段階にstaging
第1,2,段階をtransentorhinal部位に細胞内neurofibrilary changeが
見られるという。transentorhinal部位とはどこか?は
Neurobiol Aging. 2008 Oct;29(10):1591-6.
Anatomic localization of the transentorhinal region of the perirhinal cortex.
文献はそろうが内容理解はアイマイ。
第3,4、段階はそれにproper entorhinal cortexや第1アンモン角が加わる。
第5,6段階はすべてのisocortical association 部位に拡がるという。
transentorhinalをグーグル検索できれいな絵が出るのだがその絵が
理解できない。

Ubiquitin is detected in neurofibrillary tangles and
senile plaque neurites of Alzheimer disease brains.
Perry G, Friedman R, Shaw G, Chau V.
Proc Natl Acad Sci U S A. 1987 May;84(9):3033-6.
アルツハーマーのneurofibrillary tanglesを調べたら
ユビキチンが付いていた。
プロテアソームの機能不良の可能性。
posted by ヘフティー at 17:25| Comment(0) | 日記 | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする

2011年03月03日

TDP-43とアルツハイマー

TDP-43 in aging and Alzheimer's disease - a review.
Wilson AC, Dugger BN, Dickson DW, Wang DS.
Int J Clin Exp Pathol. 2011 Jan 30;4(2):147-55.
TDP-43はもう一つのレトロウイルスのブログが行き詰った
犯人であるが、あちらでもう少しウイルス学的には、詰め
たいとは思っている。HIVのLTRのウイルス増殖調節
関連物質。この遺伝子TARDBPが第1染色体にあり、
家族性のcystic fibrosisの受容体とも関係する。
ALSに家族性でADP-43の沈着が注目され、ALSに近い
ものから、fronttemporal lobar degeneration(FTLD)から
ピック病に近いものまでの広がりが研究されている。
アルツハイマー病の23%にTDP-43の沈着がみられ、
重症例に多いらしい。一部はprogranulinと関係が
あるらしい。
TDP-43 proteinopathyには、primaryのものと
secondaryのものがあるといっている。
これはreview文献だから、文献探しの材料として
考える。
posted by ヘフティー at 22:19| Comment(0) | 日記 | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする

2011年02月28日

tauの燐酸化とAD

Tau in Alzheimer disease and related tauopathies.
Iqbal K, Liu F, Gong CX, Grundke-Iqbal I.
Curr Alzheimer Res. 2010 Dec;7(8):656-64.
正常のおとなの脳のtauの燐酸化は2or 3個だが、
アルツハイマーの脳はその3or 4倍も燐酸化され
ている。
アルツハイマーのtauは重合化して
paired helical filament(PHF)となり、
straight filament(SF)とまじりあって
neurofibrilary tangelesを形成する。
tauは、成長の過程や麻酔や低体温でも一時的に
hyperphosphorylationされることがあるが、ADの
tauとは異なっている。
fronttemporal dementiのtauの変異は異常な
hyperphosphorylationを亢進させている。
異常に燐酸化されたtauは他のtauやMapsの機能を
抑制し、自身はPHF/SFにself-assembleして行く。
tauの異常なhyperphosphorylationの抑制がADの
治療に繋がるだろう。
posted by ヘフティー at 14:02| Comment(0) | 日記 | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする

Tauの研究

1、
Microtubules from mammalian brain:
some properties of their depolymerization products
and a proposed mechanism of assembly and disassembly.
Kirschner MW, Williams RC, Weingarten M, Gerhart JC.
Proc Natl Acad Sci U S A. 1974 Apr;71(4):1159-63.
tubulinの集合、離散assembly,disassemblyを電顕で観察、確認。
低温で解離、常温で集合。EGTA添加でCaを除くと集合、添加で
離散。コルヒチン添加で再集合しなくなる。
染色体検査のコルヒチン使用の仕組み。
2,
Microtubule assembly in the absence of added nucleotides.
Shelanski ML, Gaskin F, Cantor CR.
Proc Natl Acad Sci U S A. 1973 Mar;70(3):765-8
この文献は結果よりも脳からtublinを集める方法に
Shelenskiのメソッドとして引用される。
ホモジナイザーで破砕された脳を超遠心し硫酸アンモニウムの
沈殿物を除く。
GTP添加により集合は亢進するが、無くとも集合すると
言うが混入してたようだ。当時はMAPの存在は不明。
当然、混入している。
3,
A protein factor essential for microtubule assembly.
Weingarten MD, Lockwood AH, Hwo SY, Kirschner MW.
Proc Natl Acad Sci U S A. 1975 May;72(5):1858-62
これがTauの発見とされる論文だが業績をいくつかの
研究者に分散させたこともありよく理解できない。
理解できてからブログをつくると進行しないので
わからないまま進む。
posted by ヘフティー at 10:33| Comment(0) | 日記 | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする

2011年02月24日

アルツハイマーの燐酸化過多

31P nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy of brain
in aging and Alzheimer's disease.
Pettegrew JW, Withers G, Panchalingam K, Post JF.
J Neural Transm Suppl. 1987;24:261-8. Review.

NMRとは核磁気共鳴
スペクトルから分子を構成する原子1つ1つを区別し見ることができ、
分子を構成する原子同士のつながりがわかる。
この雑誌はalzheimerやパーキンソンの基礎的な研究そ雑誌だそうだが、
サマリーしか読んでない。

アルツハイマーの脳の燐酸の取り込みが亢進していた由。

沈着するアミロイドが燐酸化酵素を亢進させTauの燐酸化が亢進し
フィラメント化してアルツハイマーになるというストーリーが
主流だったのが、疑問視されてきたのが流れか?
posted by ヘフティー at 12:32| Comment(0) | 日記 | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする

2011年02月12日

色々なMAP

Structure and function of mammalian brain microtubule-associated proteins].
藤井敏弘、信州大学繊維学部
薬学雑誌. 1994 Jul;114(7):435-47. Review. Japanese.
微小管を注出してそれに付随してきたものをMAPと
したが、MAP1Cは神経軸索のキネシンやダイニンだったので
運動MAPとされた。一方MAP1A,MAP1B,MAP2やMAPTは微小管の
重合、脱重合に関係し、構造MAPと呼ばれた。
MAP2は神経細胞の細胞体、樹状突起に存在し、特に樹状突起の
成長に重要らしい。
タウは神経軸索に多量に存在する。MAPには燐酸結合部位が
沢山あり、種々のキナーゼが関係する。
アルツハイマー病のタウが異常に燐酸化されている問題が
これから検討する中心である。
MAP2やタウのN端末にAP配列と呼ばれる繰り返し配列が
あり、tubulinとの結合部位で成長段階で3個から4個に
変化したりする。
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2011年02月09日

MAPとは何か?

MAPと言えばmitogen-activated proteinが一般的で
成長因子のカスケードでRASの更に下流にあるが、
今回のMAPは「microtuble-associated proteins」で複数ある
のでMAPsと書かれることも多い。
microtuble微小管の構成因子であるtubulinを連結して微小管を
つくる。この種の反応の表現で、assemble,aggregate,polymerize
などがあり、難解だ。MAPは系統発生で変化しているらしく、
どの種の話をしているかも関係するようだ。
微小管は細胞の形を規制もしているし、mitosisの時に染色体を
動かしてもいるから、それぞれのタイミングで出現、消失も
する。だからそれを調節する物質も次々と発見され何をMAP
と言うのかも混沌としてくる。一般にはMAP1,MAP2,MAPT,MAP4
がよく出てくる。MAP3は、MAPTと書かれるが、Tはギリシャ語
でタウTauと読まれる。アルツハイマーやパーキンソンの関係が
注目されているが、細胞生物学の基本に関係するから、解明に
苦戦しているのも当然である。
posted by ヘフティー at 15:54| Comment(0) | 日記 | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする

2011年01月30日

synucleinの1

1,
Synuclein:
a neuron-specific protein localized to the nucleus
and presynaptic nerve terminal.
Maroteaux L, Campanelli JT, Scheller RH.
J Neurosci. 1988 Aug;8(8):2804-15.
2,
Cell and tissue distribution and developmental
change of neuron specific 14 kDa protein (phosphoneuroprotein 14).
Shibayama-Imazu T, Nakaya K. et al
Brain Res. 1993 Sep 17;622(1-2):17-25.
3,
Molecular cloning of cDNA encoding an unrecognized component
of amyloid in Alzheimer disease.
Uéda K, et al
Proc Natl Acad Sci U S A. 1993 Dec 1;90(23):11282-6.
4,
Identification of two distinct synucleins from human brain.
Jakes R, Spillantini MG, Goedert M.
FEBS Lett. 1994 May 23;345(1):27-32.

1の論文において、synucleinを発見したと言う。全くの私の
想像であるが、synucleinと言う言葉は、シナプスとヌクレウス
とプロテインを併せたものでないかと思う。
神経終末のvesicleの中に新しい蛋白を発見し、その抗体を
作ったら、神経終末と核が染まったと言う。著者は複数の
類似物の存在を考えている。
2の論文に於いて、ニューロンに14 kDaの蛋白を発見している。
中谷先生は昭和大学の薬学部の教授だが、残念なことに
定年退職されている。
3の論文はアメリカ在住の日本人名だが、その物質とアミロイドの
関係を発見している。
4の論文はこれ等の研究を統合して、1の物質はアルファ、
2の物質はベータsynucleinと同種の物質と指摘した。
日本人がβsynucleinを発見しかつ神経病との関係を見出して
いる。
posted by ヘフティー at 22:55| Comment(0) | 日記 | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする

2011年01月18日

X線結晶解析とリボソーム

X線結晶解析から見えてきたリボソームの実像
内海利男、信州大学繊維学部、
実験医学 vol20,No10,7月号、p1408-1413、2002
核酸塩基配列が形態的に区別がつく。
アミノアシルtRNAが結合するAサイト
ペプチジルtRNAに対応するPサイト
脱アシル化した遊離直前のtRNAがつくEサイト
伸長しつつあるペプチドが通るトンネルなど形態の
説得力はすごい。
内海先生の解説は明快でおすすめの文献です。
posted by ヘフティー at 11:07| Comment(0) | 日記 | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする

2011年01月13日

HIVのアキレスの踵を射抜いた

1、
Catalytic antibodies.
Tramontano A, Janda KD, Lerner RA.
Science. 1986 Dec 19;234(4783):1566-70.
2、
Selective chemical catalysis by an antibody.
Pollack SJ, Jacobs JW, Schultz PG.
Science. 1986 Dec 19;234(4783):1570-3.
3、
At the crossroads of chemistry and immunology: catalytic antibodies.
Lerner RA, Benkovic SJ, Schultz PG.
Science. 1991 May 3;252(5006):659-67.
酵素反応では、酵素と基質は複合体をつくり、生成物へ変化するが、
その途中で遷移状態を経由する。(transitional state)
トラモントはtransitional stateに対するmonoclonal 抗体を
作って、抗体が酵素のような作用をすることを示した。
3はレビュー。

4、
Specific HIV gp120-cleaving antibodies induced by covalently reactive analog of gp120.
Paul S, Nishiyama Y.
J Biol Chem. 2003 May 30;278(22):20429-35.
HIVウイルスは抗原性が変化しやすい。
gp120部分は変化しない。そこを攻撃する抗体を作った。
ジャーナリズムではHIVのアキレスのかかと(弱点)を
射抜いたと表現している。
触媒活性のあるmonoclonal抗体をabzymeとか
catmab=catalytic monoclonal antibodyと言われている。
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2011年01月05日

リボソームの機能と極微形態学

A structural view on the mechanism of the ribosome-catalyzed
peptide bond formation.
Simonovic M, Steitz TA.
Biochim Biophys Acta. 2009 Sep-Oct;1789(9-10):612-23.
リボソームのpeptidyl-transferase center(PTC)に於ける
mRNAからtRNAの運ぶアミノ酸をペプチッドに繋げていく機構の
生化学的解明から数オングストロームの極小形態学につなげた
業績の簡潔な素晴らしい解説。
文献と図が多いので本文は短い。
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2010年12月23日

リボソームのアダ・ヨナット教授

現代化学 2010年10月号 p20−26
蛋白質の合成装置リボソームの構造と機能を解いた
アダ・ヨナット教授に聞く(2009年ノーベル化学賞受賞)
1939年生まれのイスラエルの女性。
1979年にリボソームの結晶をX線小角散乱法で電子顕微鏡
写真でとらえた。幼くして父をなくして、国の施設にも恵まれ
ない環境での達成に驚嘆する。インタビューしている東大の
学者の環境との対比が考えさせる。
難しそうなテーマだが群盲の一人として輪郭でも感じたい。
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2010年12月17日

AltmanもRNAの切断の研究

Enzymatic cleavage of RNA by RNA
Sydney Altman
1989年ノーベル賞講演
Cechと同時受賞だが、同じテーマで発表は先を越された。
アルトマンの方がデータは先に持っていたのに、RNAが
酵素作用を持つと踏み込めなかった。
we did not have the temerityと微妙な表現をしている。
Cechの研究はテトラヒメナという変な動物だったが、彼
のは大腸菌で一般的な生物学的現象という認識を与えた。
RNAがpre-transferRNAの5’と3’両側の端末を切って
tRNAに知る時に、切断部位の直前の配列を認識して切断する。
RNAはphosphodiester bondsだけを切断するそうだが、
その次に解決すべき問題だそうだ。
1989年の時点でそうでも現在不明かは解らない。
tRNAのクローバーのような2次構造は有名だが、3次構造の
理解も大事だ。
posted by ヘフティー at 17:26| Comment(0) | 日記 | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする

2010年12月16日

CETPインヒビターの安全性

Safety of Anacetrapib in Patients with or at High Risk
for Coronary Heart Disease
C.P. Cannon and Others

December 16, 2010 - New England Journal of Medicine
2406-2415

CETPインヒビターはスタチンに対抗できる期待の新薬
として、ファイザーのtorcetrapibが注目されたが、
副作用のため撤退した。一方メルクからanacetrapib
が発表され、一時これも副作用が心配されたが、
なんとか乗り越え、論文がでていた。
今回はstatinで低下が不充分の症例に投与し
LDLは低下し、HDLは上昇し副作用はたいした
ことがないという。
posted by ヘフティー at 17:08| Comment(0) | 日記 | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする

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